GİRİŞ

Meme bezlerindeki yangı "mastitis" olarak tanımlanır. Bu kelime Yunanca mastos meme, suffix itis yangı kelimelerinden türetilmiştir. Genel olarak meme ucundaki salgıdan patojenik bakterinin girerek iç bezleri etkilemesi sonucu gelişir. Şayet iç bezlerdeki ortam da bakteri çoğalmasına çok uygun ise bakteri gelişimi ve metabolizması sonucu hassas dokular iltihaplanarak yangı şekillenir. Mastitisin ciddiyeti bakteri enfeksiyonunu oluşturan bakteri sayısına, sığır metabolizmasına ve meme bezlerindeki süt alveollerine ve çevre faktörlerinden kaynaklanan baskı derecelerine bağlıdır.

Meme bezlerinin yapısı


Klinik mastitis yangı, şişme, sıcaklık, kızarıklık, ağrı ve buna bağlı fonksiyon bozuklukları ile baş gösterir. Saha lezyonları görülmeksizin yangı varlığı durumunda subklinik mastitis görülür. Subklinik mastitis tayini sütte oluşan yangı belirtileri (lökosit,fibrin klot, serum) ve kandan süte sodyum klorür ve bikarbonat transferi ile pH'ın daha alkali olmasından kaynaklanan kimyasal kompozisyondaki değişme ile teşhis edilir.

Mastitis, etkenin kaynağına göre, kontagiyöz ve çevresel mastitis diye ikiye ayrılır. Kontagiyöz mastitis hayvandan hayvana veya bir meme lobundan diğerine bulaşma ile oluşur. Streptococcus spp., Staphylacoccus spp., Corynebacterium bovis ve Mycplasma türleri başlıca etkenlerdir. Çevresel mastitis hayvanın yaşadığı ortamda (su, toprak, gübre, ahır vs)  bulunan bakterilerin herhangi bir dönemde (kuru ve laktasyon) oluşturduğu enfeksiyondur. Daha çok klinik mastitise neden olur. Gram (-) bakterilerden Enterobactericae (E. coli, Klepsiella spp.,, Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp.), Pseudomonas spp., çevresel Streptecoccus spp. (başlıca Streptococcus uberis daha seyrek  Streptococcus dysgalactia) türleri ve Enterococcus faecalis  rol oynar. Yaz mastitisinden sorumlu ve sineklerin taşıyıcılığını yaptığı Actinomyces pyogenes (Arcanobacterium pyogenes) ve mycoplasma  türleri (Mycoplasma bovis) de bu tip mastitisde rol  oynar. Mastitis etkeni olarak 130'dan fazla mikroorganizma izole edilmesine rağmen mastitisli süt örneklerinden sıklıkla S.aureus, Streptococcus spp. ve Enterobactericeae familyasında yer alan bakteriler izole edilmektedir. Yurdumuzda farklı bölgelerde yapılan araştırmalarda  da (Kuyucuoğlu ve Uçar, 2001; Şahin ve ark., 1997; Tekeli ve ark., 1985; Alaçam ve ark. 1986; Türütoğlu ve ark., 1995) S.aureus, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. ve Enterobactericeae familyasına ait bakteriler izole ve identifiye edilmiştir.

Mastitis, sığır türü evcilleştirildiğinden bu güne kadar varlığını devam ettiren, süt sığırı yetiştiriciliğinin en masraflı hastalıklarından birisidir. Mastitisten kaynaklanan ekonomik kayıplar genellikle; hayvanın süt verimindeki düşme, ilaç ve Veteriner Hekim masrafları, ayrıca tedavisi ekonomik olmayan mastitisli hayvanların yetiştiricilikten çıkarılması gibi konulardan kaynaklanmaktadır. Türkiye'de özellikle son yıllarda, süt verimi yüksek kültür ırkı sığır yetiştiriciliğinin artmasına bağlı olarak mastitis insidensi de artmaktadır. Süt ineği yetiştiriciliği yapılan işletmelerde sürü dışı bırakılan ineklerin ayıklanma nedenlerinin %15'ini mastitisin oluşturduğu ifade edilmektedir.

Tedavide göz önünde bulundurulması gereken faktörler


a-Bakteriler ile ilgili faktörler; başta Staphylococcus aureus olmak üzere, Streptococcus uberis ve bazı koliform bakteriler memenin derin dokularına yerleşir ve orada apseli odaklar oluştururlar. Bunların yol açtığı mastitisin tedavisinde kullanılan ilaçların dokuya yeterli oranda geçmesi gerekir. Buna karşılık Streptococcus agalactia ve Staphylococcus epidermidis  mukoza yüzeyinde bulunur. İlacın dokuya yayılmasına gerek yoktur. E. coli mukoza üzerinde ve sütte  yerleşim gösterir. Staphylococcus aureus hücre içi yerleşim gösterebilir ve toksin salgılayarak immun sistemi bozar.  Nocardia'ya bağlı mastitisler pek tedavi edilmez ve hayvan kesime sevk edilir, çünkü memede fibrozlaşmaya neden olur. Bakteriler dışında mantar, maya ve alglerde mastitise neden olur ve Candida spp. önemli etkenlerdir ve daha çok yoğun antibiyotik kullanımını takiben ortaya çıkarlar.

b-Hayvana ait faktörler; normal süt pH'sı plazmaya göre asidiktir (6.4-6.8), fakat mastitiste  pH yükselir ve alkaliye döner. Sadece gangrenöz mastitislerde pH düşer. Bu değişim meme içi uygulanan ilacın dokuya geçişini ve sistemik yolla verilen ilacın süte geçiş oranını etkiler. Süt hidrofilik bir ortam olduğundan hidrofilik ilaçlar merkezi meme bölümünde (süt kanalları, alveol) iyi dağılırlar. Süt ilaç bağlama yeteneğine sahip spesifik proteinleri (kazein, alfa laktalbumin, beta lactogloblin) ihtiva eder. Ayrıca mastitiste değişen damar geçirgenliği sonucu plazmadan süte albumin geçer. Süt proteinlerine bağlanan ilaçlar farmakolojik olarak etkisizdir. Bir ilacın plazma proteinleri ile süt proteinlerine bağlanma oranları farklıdır. Örneğin Norfloksasin plazma proteinlerine % 10-15 bağlanırken, süt proteinlerine ise % 50 oranında bağlanır.
Mastitis meme bezleri ve sütte fiziksel ve kimyasal değişiklilere yol açarak ilaç dağılımını etkiler. Yangı ürünleri ve ödem süt kanallarını tıkayarak ve basınç oluşturarak ilaçların dağılımını bozar. Meme dokusundaki yangı, damar geçirgenliğini değiştirerek ilaçların sütten plazmaya ve dokuya, plazmadan süte ve meme dokusuna geçişini artırır. Normalde meme içi uygulandığında plazmaya geçemeyen ilaçlar (gentamisin, neomisin, polimiksin B) mastitisli memeye uygulandığında kısmi de olsa plazmaya geçer. Mastitis süt bileşiminde de değişikliğe neden olur. Sütte bikarbonat, K, Na, Cl, IgG, albumin ve somatik hücre sayısında artışa, kazein ve yağ seviyesinde azalışa neden olur. Süt verimi yüksek hayvanlarda mastitis riski daha fazladır. Süt verimi ilaçların atılımı üzerinde etkilidir. Yüksek verimli hayvanlarda sütten ilaç atılımı daha hızlıdır.

c-İlaç; ilaçların sütteki davranış ve konsantrasyonları tedavide en önemli faktörlerdir. Bu faktörler ilaçların fizikokimyasal özellikleri, verilme yolları ve farmasotik şekilleri ile ilişkilidir. Meme dokusuna ilaçların geçişini sağlayan en önemli faktörler plazma ve süt proteinlerine ve dokuya dönüşümlü bağlanmalıdır. Parenteral ilaç uygulamalarında ilaç direkt sütle birlikte meme dokusuna geçmesi yanında, süte geçen kısmı da dokuya geçebilir. Plazma proteinlerine düşük oranda bağlananlar hem süte ve hem de meme dokusuna yüksek bağlananlara göre daha iyi geçer. Plazmadan süte geçişi etkileyen diğer faktör ilaç pKa'sıdır. Zayıf bazik ilaçların iyon tuzağına bağlı olarak süte daha iyi geçtiği bildirilmiştir. Ancak yangılı dokularda artan damar geçirgenliği plazmadan süte ve meme içi uygulamalarda ise sütten plazmaya ilaç geçişini artırır.

Mastitis tedavisinde ilaçların verilme yolları (sistemik ve lokal)  ve farmasotik şekilleri ilaçların süt ve meme dokusundaki davranışı üzerinde önemli etkiye sahiptir.

Mastitis sağıtımında lokal ve parenteral yolla kullanılan antibiyotikler

Pathojen Sağıtım şekli Antimikrobiyel ilaç
Staphylococcus aureus       Lokal Sefalosporinler, Kloksasilin, eritromisin, penisilin, neomisin, rifampin
---------------- Parenteral Sefalotrin, Kloksasilin, eritromisin, prokain penisillin G, tylosin,tilmikosin

Coagulase-negative
staphylococci

S. hyicus, S. epidermidis
Lokal   Sefalosporinler, Kloksasilin, eritromisin , penisilin, neomisin, rifampin
------------------ Parenteral Sefalotrin, , Kloksasilin , eritromisin, prokaine penisilin G, tylosin
Streptococci Lokal Sefalosporinler, Kloksasilin , penisilin G, penisilin,    streptomisin, penisilin-neomisin, oksitetrasiklin
------------------ Parenteral

Makrolidler, penisilin G, prokain penisilin,

Coliform bakteriler (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp)  Lokal ya da parenteral

Ampisilin-kloksasilin, enrofloksasin. Sefalosporinler, gentamisin, kanamisin, neomisin, polimiksin B. Trimetoprim/sulfonamid

Pseudomonas aeruginosa Lokal ya/ya da parenteral

Karbenisilin, kolistin, gentamisin, polymiksin B

Arcanobacterium pyogenes Parenteral

Makrolidler, penisilin

Clostridium perfringens Bacillus cereus

Parenteral

Penisilin G, sodium benzilpenicillin

Anaerobik bakteriler :Bacteroides fragilis, Fusobacterium necrophorum, Lokal ya/yada parenteral

Sefoksitin, klindamisin, eritromisin, metranidazole, penisilin G

Nocardia spp Lokal Amikasin, minoksilin, trimetoprim/sulfametoksazole
Mycoplasma spp. Lokal Aminoglycosides, macrolides,
Fungi (Candida, Saccharomyces, Cryptococcus) Lokal

Amphoterisin B, Klotrimazol, ketokonazol, natamisin, nistatin (Bildirilen fungusitlerin meme dokuları için toksik olduğu, memedeki mantar enfeksiyonundan daha büyük hasar oluşturabildiği bildirilmiştir.) tedavi önerilmez.

Koliform mastitis sözkonusu olduğunda sağıtım seçenekleri azalır. Zira gram negatif bakterilere etkin olmalarına karşın bazı antibiyotikler ( tetrasiklinler, fenikoller, novobiosin+penisilin, streptomisin) meme bezlerinde fagositosisi baskılarlar. Bu durumda, antibiyotik preperatı kortikosteroid de içeriyorsa koliform mastitisler için vahim sonuçlar doğurabilir. Çünkü koliform mastitislerin tedavisinde savunma mekanizmalarının devrede olması birincil öneme sahiptir. Burada en uygun ilaçlar enrofloksasin ve trimetoprim + sulfa kombinasyonları olarak bildirilmiştir.

Parenteral verilecek ilaçların lipofilik, kan pH'sında non iyonize, plazma ve süt proteinlerine düşük oranda bağlanma, günde iki kez uygulanabilecek düzeyde yarı ömre sahip ve süt tüketimi ve kesim için kısa bekleme süresine sahip olmalıdır. Meme içi ilaç uygulamalarında ilaç etkinliği, süt, meme bezi alveolleri ve toplayıcı kanalların mukozaları üzerinde daha belirgindir. Koliform bakteri ve Staphylococcus aureus gibi meme dokusuna yerleşim gösteren etkenlerin neden olduğu  olgularda hem lokal ve hem de sistemik ilaç uygulamaları bu yüzden önerilir. Süt hidrofilik bir ortam olduğundan suda çözünen ilaçlar meme dokusuna iyi geçemezler ve o yüzden noninvaziv bakterilerin yol açtığı olaylarda etkili olurlar. Meme içi uygulanan ilaçlar  sütten plazma ve dokuya geçişi büyük oranda  biyolojik memranların lipofilik kısmından pasif diffuzyonla  sağlanır. Bu yüzden lipofilik, non-iyonize ve süt proteinlerine düşük oranda bağlanan ilaçlar derin meme dokusu ve plazmaya daha iyi geçer. Meme içi uygulanan lipofilik ilaçlar meme dokusu ve plazmaya daha iyi geçtiğinden sütteki konsantrasyonları daha çabuk azalır.

Mastitis tedavisinde öncelikli yöntem meme içine antibiyotiklerin uygulanmasıdır. Ancak mastitisdeki yangının şiddeti, mastitis sağıtımında tercih edilmesi gereken uygulama yöntemlerinde belirleyici olmaktadır. Özellikle meme parankiminin yangı nedeniyle şiştiği durumlarda meme içi antibiyotik uygulaması uygun parenteral antibiyotikle desteklenmelidir. Klinik mastitis tedavisinde sadece meme içi uygulanan spiramisin sağıtımı %53 iyileşme sağlarken, kas içi spiramisin+ meme içi spiramisin uygulamasının iyileşme oranı %75 olarak bildirilmiştir. Tek başına parenteral uygulama da ise durum daha vahimdir. 2 gruba ayrılan klinik mastitisli ineklerin bir grubuna 72 saat ara ile 10 g spiramisin enjekte  edilmiş, diğer gruba ise 24 saat ara ile 3 kez meme içine 500 mg spiramisin uygulanmıştır. Parenteral tedavi grubunda bakteriyel iyileşme oranı sadece %16, meme içi uygulama grubunda %40 olarak bildirilmiştir.

Parenteral uygulanan ilaçların kandan meme dokusuna geçiş mekanizması

Mastitis sağıtımında Antibiyotiklerin incelenmesi

Penisilinler: Meme dokusunda düşük irritan olmaları ve proteinlere düşük düzeyde bağlanmaları nedeniyle uygun seçenek oluştururlar. Ancak penisilin G orta derecede lipid çözünürlüğü gösterirken Kloksasilin ( Staph. aureus tarafından salgılanan beta laktamaz dirençli) , ampisilin ve amoksisilin daha yüksek lipid çözünürlüğü göstermeleri ve memede dağılımları nedeniyle meme içi uygulamada en çok tercih edilenlerdir.

Aminoglikozidler: Meme içi uygulanan mastitis tedavi preperatlarında kombinasyon şeklinde daha çoğunlukla da neomisin tercih edilmektedir. Zira süt varlığında dihidrostreptomisin aktivitesi önemli düzeyde azalmaktadır. Genelikle penisilinlerle  kombine edilerek meme içi uygulanan streptomisinle ilgili klinik çalışmalar tek başına penisilin preperatı ile penisilin ile streptomisin kombinasyonu preperatının arasında fark olmadığını göstermiştir.( Pyörälä S 1995 Therapy of clinical mastitis.In Sandholm M, Honkanen-Buzalski T,Kaartinen L, Pyörälä S The bovine udderand mastitis. Gummerus Kirjapaino Oy, Jyväskylä: 201-208)  . Neomisin zayıf lipid çözünürlüğü nedeniyle meme dokusuna penetrasyonu sınırlıdır. Süt ortamı neomisinin de aktivitesini azaltır. Sütteki MIC plazmadan 500 misli yüksektir. Yani Staph. aureus için serum MIC değeri 0.12 µg/ml iken süt için 60 µg/ml civarına ulaşır. Bu nedenle meme içi preperatlarda neomisin düzeyi önemli bir ölçüttür.

Tetrasiklinler: Oksitetrasiklin ve klortetrasiklin sütte kalsiyum ve magnezyum iyonlarıyla şelat oluşturmaları ve kazeinle kombinasyon şekillendirmeleri nedeniyle önemli ölçüde aktivite kaybına uğrarlar. Oksitetrasiklin kas içi uygulandığında da meme dokusunda terapötik düzeye ulaşmamaktadır. Damar içi 20 mg/kg/CA dozda uygulandığında meme de E.coli için MIC değeri olan 2.44 µg/ml'ye çıkabildiği bildirilmiştir. Meme içine tetrasiklinlerin uygulanmasının meme dokusunda irritasyona neden olduğu bildirilmiştir.

Makrolidler: Makrolid antibiyotiklerin parenteral uygulamada yüksek lipid çözünürlükleri nedeniyle meme dokusuna yüksek düzeyde geçtikleri bildirilmiştir. Parenteral ve memeiçi antibiyotiklerin kombine edilmesi gerektiğinde en başarılı seçeneği oluştururlar.

Sulfonamid+Trimetoprim kombinasyonları: Dirençli suşlar açısından risk sözkonusu değilse parenteral damar içi uygulandığında meme bezlerine iyi derecede dağıldığı bildirilmiştir.

Enrofloksasin: Koliform bakterilerden kaynaklanan mastitislerin sağıtımında parenteral 5 mg/kg CA uygulama sütte koliform MIC düzeyinin çok üzerine ulaşması nedeniyle en iyi tedavi seçeneği olarak bildirilmiştir.

Sefalosporinler: Mastitis patojenlerinin ( beta laktamaz üreten stafilokoklar dahil) büyük çoğuna etkili olduklarından meme içi mastitis preperatlarında en çok tercih edilen antibiyotikler arasında yer alırlar. Parenteral uygulamada meme dokusuna geçişleri sınırlı olmasına karşın meme içi uygulamada sefaleksin yüksek yağ çözünürlüğü ve süt pH'ında iyonize olmama oranı (%36) nedeniyle meme içi preperatlarda en çok tercih edilen ajan olarak bildirilmiştir.

Polimiksinler: Polimiksinler ( polymyxin B, colistin) Gram negatif bakteriler ve pseudomonaslar için uygun seçenektir. Meme içi uygulamada meme dokusuna difüzyonları çok zayıftır. Bu nedenle parenteral uygulama 5mg/kg CA dozun daha elverişli olduğu bildirilmiştir.

İlaçların meme dokusuna dağılımı hayvanlara ve hatta aynı hayvanın farklı meme lobuna göre değişir. İlaçların farmasotik şekilleri ve taşıyıcıları ilaç davranışını değiştirir. Kuru dönem preperatlarında kullanılan yavaş salınım ajanının niteliğine ve miktarına göre ilacın memedeki dağılımı değişir. İlaçların partikül büyüklüğü de dokuya geçiş üzerinde etkilidir. Meme içi preperatın içerdiği antibiyotiklerin tuz ve ester yapıları, ilacın dağılımı ve atılımı üzerinde değişiklikler şekillendirir. Meme içi uygulanan ilacın taşıyıcısı sütten atılma süresini değiştirir.

Parenteral ve meme içi yolla mastitis tedavisinde kullanılan antibiyotiklerin meme dokusuna geçiş ve dağılımları

Dağılım durumu Parenteral uygulama

Meme içi uygulama

İyi dağılanlar Klindamisin, eritromisin, florfenikol, norfloksasin, oleandomisin, oksitetrasiklin, penethamate, rifampin, spiramisin, sulfanilamid, tiamulin, trimetoprim, tylosin Amoksillin, ampisilin, cephaleksin, dapsone, eritromisin, hetasilin,, linkomisin, novobiosin, oleandomssin, penethamate, quinolines, rifamisin SV, spiramisin, sulfanilamid, tiamulin, trimetoprim, tylosin
Sınırlı dağılanlar Ampisilin, amoksisilin, sefapirin, kloksasilin, fusidik acid, novobiosin,  penisilin G, rifamisin, sulfadoksin, sulfadimidin, tetrasiklin

Sefoksazol, sefalotrin, sefapirin, sefaperazon, sefasetril, seftiofur, kloksasilinn, okasilin, penisilin G, sulfadimidin,

Zayıf dağılanlar sefaleksin,sefaperazon ,kolistin , dihidrostreptomisin, gentamisin, kanamisin, spektinomisin,

basitracin, kolistin, dihidrostreptomisin, kanamisin, neomisin, polimiksin, spectinomisin, tirotirisin

Antibiyotiklerin Mastitisde kullanımına yönelik uygunluk parametreleri

Antibiyotik PH 6.8'de iyonize olmama %'si Yağda çözünme derecesi

Antibiyotiğin süt t1/2'nin 14C-ure t1/2'ye oranı*Ort.Değer      Stand.sapma

 
Sefaloridin 0.04 Düşük 1.38 0.46
Sefapirin 0.08 Düşük 0.80 0.18
Sefasetril 0.03 Düşük 0.46 0.24
Sefaglisin 26.00 Orta 0.78 0.20
Sefaleksin 36 Yüksek 0.22 0.18
Sodyum fusidat 3.80 Yüksek 0.36 0.10
Rifamisin SV 0.22 Orta 4.15 1.05
Rifampisin 92.60 Yüksek 1.05 0.23
Streptomisin 11.2 Çok düşük > 8 -
Neomisin 11.2 Çok düşük > 8 -
Kanamisin 11.2 Çok düşük > 8 -
Paromomisin 24.0 Düşük 4.5 1.2
Spektinomisin 9.1 Düşük 4.5 1.65
PolimiksinB 10.0 Çok düşük > 8 -
Kolistin 10.0 Çok düşük > 8 -
Eritromisin baz 1.0 Orta 2.2 1.0
Eritromisin estolat 38.5 Orta 1.0 0.3
Oleandomisin baz 2.0 Orta 2.3 0.8
Triasetiloleandomisin 61 Orta 0.8 0.2
Tilosin 34.0 Orta 3.4 0.4
Spiramisin baz 13.7 Orta 6.8 0.4
Linkomisin 13.7 Yüksek 0.6 0.2
Kloramfenikol 100.0 Yüksek 0.2 0.04

* Meme içi uygulanan antibiyotiğin kana geçiş neticesinde idrarla atılımı sırasındaki sütteki ilaç yarılanma ömrünün, idrardaki ilaç yarılanma ömrüne oranı ( oran ne kadar küçükse memede dağılım o kadar başarılıdır.)

Alke İlaç Ar-Ge Labaratuvarları
Dr.Gülçin KESKİN
Ar-Ge Müdürü